2 高血糖环境足细胞损伤与DN

　　研究证明， 足细胞损害与DN 的形成与发展密切相关。糖尿病患者存在糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，这些代谢因素可以通过不同的途径损害肾脏。最近研究发现高糖刺激足细胞肥大导致足细胞丢失，是认识糖尿病肾病发生机制的新观点。

　　2.1 高糖对足细胞裂孔隔膜的影响 Nephrin 特异地表达于肾小球足细胞， 是细胞粘附分子中的免疫球蛋白超家族成员， 为一跨膜蛋白， 分子量为135kd ，在其C端富含丝氨酸和酪氨酸残基。它与配体结合时，某些酪氨酸残基发生磷酸化而介导细胞间的信号传递[8].Nephrin 是肾小球足细胞足突裂隙膜的关键组成成分， 参与构成肾小球滤过屏障， 它通过介导上皮细胞与基质的相互作用影响肾小球基底膜（GBM）的通透性和基质的沉积。对糖尿病患者和动物模型的研究发现， 高糖环境下肾小球足细胞Nephrin 表达减少， 尿蛋白排泄增加，提示DN发病可能与Nephrin 表达下调而增加GBM通透性和基质沉积有关[9].

　　2.2 高糖影响足细胞与基底膜的附着 整合素（Integrin） 是一类细胞黏附分子，由α、β两条肽链以非共价键连接组成异二聚体，为跨膜糖蛋白，作为细胞上的ECM受体， 介导细胞黏附和基质到细胞的信号转导， 还参与细胞对ECM沉积调控。Adiers等[10] 发现α3β1整合素主要表达足细胞，介导足细胞与ECM这间的黏附： 高糖环境下，足细胞α3β1整合素表达减少，并随着病程的延长，足细胞α3β1整合素减少更加明显。Kitsiou等[11]在培养人的肾小球足细胞研究中，观察到高糖环境下整合素的表达异常和足细胞与Ⅳ型胶原结合程度降低[9].上述结果显示，在DN时足细胞脱落与α3β1整合素减少有关。

　　2.3 高糖对足细胞顶膜区的影响 顶膜区的成熟足细胞标志分子，如podocalyxin 是肾小球主要带电荷的蛋白分子，是组成GBM 电荷屏障的主要物质。Podocalyxin是CD34 相关性唾液粘蛋白，是组成glycocalyxin的主要糖蛋白成份，它对足细胞独特型态结构的形成和维持有非常重要的作用[12].podocalyxin过表达可以抑制细胞间粘连，这是由于电荷的排斥作用所致，因为用唾液酸酶消化可以使这种作用减弱，因此可能是其防止足突融合形成的机制。目前研究发现高糖环境可能影响足细胞pod-ocalyxin的表达，从而影响肾小球滤过屏障[13].

　　3 高糖对一些生长因子和细胞因子的影响

　　3.1 转化生长因子β（TGF-β1） 高糖可通过多种机制发挥其病理生理作用，并通过一系列细胞内信号转导通路调节TGF-β1 的基因表达，引起ECM积聚，导致肾小球硬化[14].在糖尿病病人和实验型糖尿病动物的肾脏、血液和尿中TGF-β1水平增加，暴露于高浓度葡萄糖的肾脏系膜细胞TGF-β1的表达增加；TGF-β1加入培养的肾脏系膜细胞中可产生类似于DN 基质成分的改变； TGF-β1 对基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶阻滞剂表达的影响方式与DN 时的情况十分类似；用抗TGF-β1 抗体或反义寡核苷酸能减少TGF-β1所致肾脏细胞外基质成分的增加。其作用机制可能由于TGF-β启动子中包含有高糖反应元件，故高血糖本身可直接刺激TGF-β基因的转录，促TGF-β表达增加。此外，在高糖环境下TGF-β和1 型葡萄糖受体（GLUT1） 表达均可升高，且相互促进各自的表达，加速葡萄糖的包内转运，使葡萄糖的摄取进一步增加，续而激活蛋白激酶C（PKC） 氨基己糖通路使TGF-β水平升高[15].

　　3.2 结缔组织生长因子（connective tissuegrowth factor，CTGF） 是新发现的一种细胞因子，它具有促进成纤维细胞活化和细胞外基质（ECM） 的产生、积聚等功能。CTGF 被认为是介导TGF-β促纤维化活性的下游效应因子，在刺激细胞增生和细胞外基质（ECM）合成、促进组织器官纤维化方面起重要作用[16].目前研究表明高糖可以刺激体外培养的系膜细胞和足细胞表达CTGF增加，从而促成肾小球硬化、间质纤维化的发生[17].