关键词 高血糖；糖尿病肾病；足细胞

　　糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN） 是糖尿病最常见的并发症，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一， 在我国，糖尿病肾病发病率也在逐年升高[1] .DN的基本病理变化为肾小球肥大、细胞外基质（extracellularmatrix，ECM） 产生增多和肾小球硬化，在功能上表现为高滤过、高灌注状态以及肾小球滤过屏障改变。糖尿病肾病的发病是多种因素综合作用的结果，由胰岛素代谢障碍而致长期高血糖是DN发生的最关键原因，高血糖造成肾脏血流动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果是造成肾脏病变的基础，众多生长因子、细胞因子被激活则是病变形成的直接机制。

　　1 高血糖引起的糖代谢异常与DN

　　1.1 多元醇代谢通路（polyol pathway） 多元醇代谢通路是葡萄糖代谢通路之一 ，通过多元醇代谢通路葡萄糖大量转化为极性很强的山梨醇，在细胞内大量蓄积，造成高渗状态，破坏了细胞结构；而山梨醇蓄积成的渗透压梯度以及D-葡萄糖竞争性与肌醇载体结合，使细胞内肌醇池耗竭，从而使细胞膜Na -K-ATPase 活性降低， 直接影响肾小球及肾小管细胞的滤过和重吸收功能[2].多元醇通路在DN 的病理进程中处于较为上游的位置，有效的醛糖还原酶抑制剂可以阻断多元醇通路代谢，延缓DN 的发生。

　　1.2 蛋白激酶C（PKC） PKC 广泛存在于各种组织细胞中，能被多种信号因子激活，从而构成复杂的细胞信号转导网络，调节机体的生理生化功能。高糖可通过多元醇通路和活性氧类激活PKC而产生一系列生物效应[3-4]，如PKC可增加TGFβ1的表达、启动系膜基质的积累并促使微量尿蛋白的产生，还可介入由血管紧张肽，如内皮素-1（ET-1） 引起的系膜细胞Ⅳ型胶原蛋白的表达及系膜细胞对血管紧张肽的收缩反应丧失[5].因此，研究PKC在DN 中的作用将对DN 的预防和治疗大有裨益。

　　1.3 糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGEs） 葡萄糖在没有酶激活时，可以通过非酶促糖基化反应形成糖基化终末产物（glylation end products，AGEs）。AGEs 在化学上是可逆的，一经生成则不断积累于组织中，影响组织的结构和功能。研究表明，AGEs 参与了DN 的发生和发展，无论是人类或是动物实验性糖尿病（DM），均在肾脏组织中发现有AGEs 的积聚。AGEs 在细胞外聚集可广泛影响基底膜胶原 Ⅳ 分子间以及ECM 与细胞之间的相互作用引起结构的重塑，使胶原分子之间不能形成正常的网络结构，内皮细胞连接能力也下降，血管壁通透性增加；同时也促进了单核细胞的移动，并诱导产生生长因子和细胞因子，通过旁分泌、自分泌、内分泌途径参与DN 的病理变化；此外，AGEs 可通过抑制近端肾小管细胞蛋白的再合成、诱导转化生长因子-β过度表达以及激活其经典信号通路中Smads信号分子，参与DM 并发症形成；抑制AGEs 可以阻止肾小管损伤和间质纤维化[6].

　　1.4 葡萄糖转运蛋白（glucose transporter，GLUT） 葡萄糖转运蛋白是一类镶嵌在细胞膜上转运葡萄糖的载体蛋白质，它广泛分布于体内各种组织。根据转运葡萄糖的方式分为两类：一类是钠依赖的葡萄糖转运蛋白（SGLT）；另一类为易化扩散的葡萄糖转运蛋白（GLUT）。GLUT1又称为脑型、红细胞型GLUT，其分布最广泛，于许多胚胎及成年组织细胞中表达，主要功能是维持基础状态下组织细胞的葡萄糖摄入。糖尿病并发症发生的原因部分是由于细胞内糖的摄入过多和代谢异常，而高糖是DN 的始动因素；高血糖会增加肾小球细胞葡萄糖的摄入，并且可诱导GLUT1 mRNA 表达GLUT1蛋白[7].最近研究表明糖尿病小鼠肾皮质GLUT1蛋白含量增加，当肾脏去除神经支配后，已升高的GLUT1蛋白趋于正常，但仍高于正常小鼠。GLUT1在介导细胞内糖代谢异常并引起组织损伤的过程中起着很重要的启动作用，而不同个体间系膜细胞GLUT1表达的差异可能是部分患者易出现肾脏损害的因素之一，因此寻找干预GLUT1功能的有效药物可能为DN 防治开辟新的途径。