以上四种发育毒性的具体表现并非一定在一种外源化学物作用下同时出现,有时只出现其中的一种或一部分。此外,有些外源化学物通过胎盘与发育中的胚胎或胎仔接触,还可以引起子代肿瘤发生率增高。
致畸作用是外源化学物发育毒性的一种具体表现,对存活后代机体影响较为严重,往往是一种不可逆过程,具有重要的毒理学意义,本节也将以致畸作用为重点,进行讨论。
(二)畸形、畸胎和致畸物
畸形(malformation)器官形态的异常。
畸胎(terate)具有畸形的胚胎或胎仔。
致畸物或致畸原(teratogen)凡在一定剂量下,能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰,使子代出生后具有畸形的化合物。
致畸试验:评定外源化学物是否具有致畸作用的试验。畸形时胚胎或胎儿的某些细胞在生长发育的最敏感阶段受损的结果。致畸作用是外源化学物毒性作用的一种表现。
先天性畸形并非一定具有遗传性,而且大多数先天畸形并不具有遗传性,但也确有一部分先天性畸形具有遗传性,可传给后代。凡由于外源化学物损伤生殖细胞所引起的先天性缺陷或异常,具有遗传性,可有亲代动物遗传给子代。如果此种损害仅涉及体细胞,与生殖无关,则所引起的先天畸形不具有遗传性。根据目前致畸试验的概念和方法,涉及范围仅限于体细胞受损所引起的畸形,即外源化学物干扰胚胎器官形成过程的结果。
除外源化学物具有致畸作用外,其他物理因素(如放射线)和生物因素(如风疹病毒)也可引起胎儿畸形。目前在毒理学中,主要以化学物的致畸作用作为研究对象。
(三)胚胎毒性作用(embryotoxicity)
外源化学物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。其中不包括致畸和胚胎致死作用。
(四)母体毒性作用(maternal toxicity)
母体毒性作用是指外源化学物在一定剂量下,对受孕母体产生的损害作用。具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。母体毒性作用可分为轻度和严重母体中毒。轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降,正常增长受到抑制。抑制程度,不超过不接触受试物对照组动物的10%.肝重可略有增加,但生殖机能正常;严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机能明显受损及其它中毒症状,甚至死亡。
(五)母体毒性作用与致畸作用关系
外源化学物的母体毒性作用与致畸作用的关系有下列几种:
1.具有致畸作用,但无母体毒性出现。表明此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理,与母体毒性无关。此种受试物致畸作用往往较强,应特别注意。
2.出现致畸作用的同时也表现母体毒性。此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理,同时也对母体具有损害作用,但二者并无直接联系。
3.不具有特定致畸作用机理,但可破坏母体正常生理稳态,以致对胚胎具有非特异性的影响,并造成畸形。
4.仅具有母体毒性,但不具有致畸作用。
5.在一定剂量下,既不呈现母体毒性,也未见致畸作用。
此种情况较为复杂,实际有两种可能:一种是受试物确实不具有致畸作用,而且也不具有母体毒性;另一种情况是动物接触的剂量未达到致畸作用的最小有作用剂量,即致畸阈剂量,并非真正不具有致畸作用。在对一种外源化学物进行致畸试验时,如未观察到致畸作用,也无母体毒性表现,应在动物可能耐受条件下,最大限度地增加剂量,使其远远高于人类实际可能接触的水平,如仍未出现致畸作用,才可做出结论。严格的概念,在一定剂量下,能引起母体毒性作用,但未观察到致畸作用,才可以认为不具有致畸作用。母体毒性致畸作用较母体毒性作用剂量为低。
(六)畸形与变异
在胚胎或胎儿出现器官形态结构异常称为畸形。有些对子代机体的生命存在威胁,例如露脑、无脑等可以称为严重畸形或重要畸形。另外有些对生命并无危害,例如唇裂,缺趾等,可称为轻度畸形或次要畸形。