（1）不耐酸和碱：由于β-内酰胺环中羰基和氮上的未共用电子对不能共轭，所以易受亲核性试剂和亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。
在稀酸（如pH4.0）、室温条件下，可进行分子内重排。重排产物和分解产物都无抗菌活性。胃酸的酸很强，可以导致酰胺侧链的水解和β-内酰胺环开环而使青霉素失活。所以青霉素G不能口服，须肌肉注射。
在碱性条件下也不稳定，水解产生青霉噻唑酸而失效。青霉素G钠或钾的水溶液显碱性，室温条件下很快被破坏，因此青霉素G钠或钾不能以水针剂供药用，必须制成粉针，用时现配。
（2）不耐酶：青霉素使用一段时间后，抗菌作用下降。主要原因是金葡菌或其他一些细菌产生一种叫β-内酰胺酶的物质，这种酶能使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。
（3）抗菌谱窄：青霉素G只对革兰氏阳性菌及少数革兰氏阴性菌效果好，对大多数阴性菌则无效。这与青霉素抗菌机制有关，因为革兰氏阳性菌细胞壁粘肽含量比革兰阴性菌高，所以青霉素对阳性菌比较敏感。
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